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Les prédispositions génétiques aux cancers digestifs

1. De quoi parle-t-on ?

Certaines formes de cancers digestifs surviennent dans un contexte de prédisposition génétique héréditaire. Elles peuvent notamment concerner les cancers du côlon et du rectum, de l’estomac ou de l’intestin grêle.

Ces prédispositions sont liées à des variations génétiques transmissibles au sein d’une famille, qui augmentent le risque de développer un cancer au cours de la vie, sans que sa survenue soit systématique.

Elles sont impliquées dans une minorité des cancers digestifs et représenteraient notamment :

  • moins de 5 % des cancers colorectaux ;
  • 1 à 3 % des cancers gastriques.

2. Quels gènes sont impliqués ?

Plusieurs gènes peuvent être concernés. Ils jouent notamment un rôle dans la réparation de l’ADN et le contrôle de la multiplication des cellules.

Les cancers associés, leur âge de survenue et leur niveau de risque varient selon le gène, le type d’altération et l’histoire familiale.

Le système MMR, auquel participent les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, permet de réparer les mésappariements de l’ADN, c’est-à-dire les erreurs qui peuvent survenir lorsque l’ADN est copié lors de la multiplication des cellules.

Une altération de l’un de ces gènes peut être responsable d’un syndrome de Lynch. Certaines altérations du gène EPCAM peuvent également entraîner ce syndrome..

Le syndrome de Lynch augmente principalement le risque de :

  • cancer colorectal ;
  • cancer de l’endomètre.

Il est également associé à un risque accru de cancers de l’ovaire, de l’estomac, de l’intestin grêle, des voies biliaires et des voies urinaires, notamment des uretères et du bassinet du rein.

Le gène APC aide à contrôler la multiplication des cellules. Son altération peut être responsable d’une polypose adénomateuse familiale (PAF).

Cette maladie se caractérise par l’apparition de nombreux polypes dans le côlon et le rectum, souvent dès l’adolescence ou le début de l’âge adulte. 

Les polypes sont de petites excroissances qui se développent sur la paroi interne de ces organes. Ils sont initialement non cancéreux, mais certains peuvent évoluer en cancer.

En l’absence de surveillance et de prise en charge chirurgicale, le développement d’un cancer colorectal est pratiquement inévitable dans la forme classique. Il existe également des formes atténuées, caractérisées par un nombre plus faible de polypes et une survenue généralement plus tardive du cancer.

Le gène MUTYH participe à la réparation de certaines lésions de l’ADN. Lorsque les deux copies de ce gène sont altérées, cela peut entraîner une polypose associée à MUTYH, caractérisée par le développement de nombreux polypes dans le côlon et le rectum.

En l’absence de surveillance adaptée, le risque de cancer colorectal au cours de la vie est estimé à environ 80 à 90 %. Le risque de cancer du duodénum, qui correspond à la première partie de l’intestin située juste après l’estomac, est également augmenté.

Des altérations des gènes POLE, POLD1 ou des deux copies de NTHL1 peuvent provoquer des formes rares de polypose et augmenter le risque de cancer colorectal. Certaines altérations de POLD1 augmentent également le risque de cancer de l’endomètre. Les risques associés à ces gènes restent encore mal connus.

Le gène STK11 aide à contrôler la croissance et la multiplication des cellules. Son altération peut être responsable du syndrome de Peutz-Jeghers. 

Ce syndrome augmente le risque de plusieurs cancers, notamment du côlon et du rectum, de l’estomac, de l’intestin grêle, du pancréas, du sein et de certains organes gynécologiques.

Le risque de développer un cancer, tous organes confondus, à environ 83 % avant 70 ans. Il s’agit d’une estimation globale qui ne correspond pas au risque d’un cancer digestif particulier.

Les gènes SMAD4 et BMPR1A aident à contrôler la multiplication des cellules. Leur altération peut entraîner une polypose juvénile, caractérisée par l’apparition de plusieurs polypes dans le côlon et le rectum, mais parfois aussi dans l’estomac ou l’intestin grêle.

Le terme « juvénile » décrit l’aspect des polypes au microscope : il ne signifie pas qu’ils apparaissent uniquement chez les enfants.

Le risque de développer un cancer colorectal au cours de la vie est estimé à environ 40 %. Certaines altérations de SMAD4 peuvent également augmenter le risque de cancer de l’estomac.

Certaines altérations de SMAD4 peuvent aussi être associées à la maladie de Rendu-Osler, une maladie des vaisseaux sanguins pouvant notamment provoquer des saignements de nez répétés ou certaines malformations vasculaires.

Les gènes CDH1 et CTNNA1 aident les cellules à rester attachées les unes aux autres.

Leur altération peut entraîner une prédisposition au cancer gastrique diffus, une forme de cancer qui s’infiltre dans la paroi de l’estomac sans former, au début, une masse facilement visible. Une altération de CDH1 augmente également le risque de cancer du sein lobulaire chez la femme.

Le niveau de risque est très variable d’une famille à l’autre, notamment selon le nombre de personnes atteintes et leur âge au moment du diagnostic.

3. Quand suspecter une prédisposition génétique au cancer digestif ?

Une prédisposition génétique peut être évoquée devant certains éléments personnels, tumoraux ou familiaux, notamment :

  • un cancer colorectal ou un autre cancer digestif survenant à un âge inhabituellement jeune, en particulier avant 50 ans ;
  • plusieurs cas de cancers colorectaux, digestifs ou appartenant au spectre du syndrome de Lynch dans une même branche familiale ;
  • plusieurs cancers chez une même personne, simultanés ou successifs ;
  • la présence de nombreux polypes, de polypes apparus précocement ou de polypes présentant une histologie particulière ;
  • un cancer gastrique diffus, notamment s’il est précoce ou associé à d’autres cancers gastriques diffus ou cancers du sein lobulaires dans la famille.

Certaines caractéristiques de la tumeur peuvent également orienter vers une prédisposition génétique, même en l’absence d’antécédents familiaux.

4. Comment sont diagnostiquées les prédispositions génétiques aux cancers digestifs ?

Le diagnostic repose sur une démarche spécialisée en oncogénétique.

Lorsque cela est possible, l’analyse débute chez une personne ayant développé un cancer ou présentant la polypose la plus évocatrice dans la famille, appelée cas index. La consultation permet :

  • de recueillir les antécédents personnels et familiaux ;
  • de construire l’arbre généalogique ;
  • d’examiner les comptes rendus anatomopathologiques et endoscopiques ;
  • d’interpréter les éventuelles analyses réalisées sur la tumeur ;
  • d’évaluer l’indication et le contenu d’un test génétique.

Lorsqu’il est indiqué, le test constitutionnel est généralement réalisé à partir d’un prélèvement sanguin, parfois salivaire. Plusieurs gènes peuvent être analysés simultanément au moyen d’un panel adapté au tableau clinique.

5. Quels impacts sur la prise en charge ?

L’identification d’une prédisposition génétique peut avoir des conséquences pour la personne concernée et pour sa famille.

Implications individuelles :

Un programme personnalisé de surveillance peut être proposé selon le gène, l’âge, les antécédents et les organes à risque. Il peut notamment comporter :

  • des coloscopies plus précoces et plus rapprochées ;
  • une surveillance de l’estomac et du duodénum par endoscopie en fonction des gènes ;
  • une surveillance de l’intestin grêle dans certaines polyposes.

Dans certaines situations, une chirurgie de réduction du risque peut être discutée. Il peut s’agir, par exemple, d’une chirurgie colorectale dans la PAF ou d’une gastrectomie prophylactique chez certaines personnes porteuses d’une altération de CDH1. Ces décisions sont individualisées et prises après concertation multidisciplinaire et information détaillée.

Implications familiales

Lorsqu’une variation pathogène familiale est identifiée, un test génétique ciblé peut être proposé aux apparentés concernés afin de déterminer s’ils en sont porteurs.

Cela permet :

  • d’identifier les personnes nécessitant une surveillance adaptée, parfois dès l’enfance ou le début de l’âge adulte ;
  • de rassurer les apparentés qui n’ont pas hérité de l’altération familiale et de leur éviter un suivi inutilement intensif.

L’âge auquel un test peut être proposé dépend du syndrome et de l’âge auquel la surveillance doit commencer. Cette démarche s’accompagne d’une information et d’un conseil génétique adaptés afin de permettre une décision éclairée.

 

Fiche rédigée par Camille Racca, interne en génétique médicale. Mise en ligne le 31-08-2026.

Sources :