Encéphalomyélite myalgique et Covid long : étude de l’atteinte musculaire

L’encéphalomyélite myalgique (EM) et la Covid longue (CL) sont des pathologies très hétérogènes dont le diagnostic, jusqu’à récemment, se fondait exclusivement sur un diagnostic d’exclusion se basait sur ce que le patient disait. Aujourd’hui, si ce ne sont plus des diagnostics d’exclusion (le diagnostic d’EM se basait sur les critères du consensus canadien (CCC) ou du consensus international (CCI)), il n’existe cependant aucun marqueur diagnostic pouvant aider le.a clinicien.ne. Plus encore, il n’existe pratiquement aucun modèle de la physiopathologie de l’EM ou de la CL qui pourrait permettre de les comprendre et de mieux les traiter.

Cette étude se penche sur la fatigue périphérique, définie comme la perte de la capacité du muscle à se contracter et à effectuer un travail (au sens physique du terme). Il s’agit, en effet, d’un symptôme phare de ces maladies. L’hypothèse actuelle qui fait le plus consensus sur l’explication de cette perte de fonction est la dysfonction de la phosphorylation oxydative mitochondriale.

Pour réaliser leur étude, les chercheur.es ont réalisés des modèles 3D de muscles striés squelettiques à partir de progéniteurs de myocytes différenciés et immortalisés. Ils les ont ensuite exposés à des sérums de patients atteints d’EM ou de CL.

L’étude est composée de 4 personnes ayant une EM, 5 ayant une CL et des contrôles sédentaires non fatigués dont le sexe et l’IMC ont été appariés.

Les critères d’éligibilité étaient :

• EM : il faut être une femme majeure avec un diagnostic confirmé par un spécialiste, basé sur les critères du consensus canadien
• CL : il faut être une femme majeure avec un diagnostic de Covid-19 aigu confirmé par RT-PCR avec fatigue, malaise post-effort et symptômes depuis plus de 3 mois and satisfaisant les critères de l’EM
• Contrôles : il ne faut jamais avoir eu de malaise post-effort ou de syndrome post-infectieux et ne pas avoir été en contact avec une personne ayant une Covid-19 dans les 90 derniers jours, ne pas avoir de troubles neurologiques, cardiaques, endocrines et neuroimmuns significatifs, pas de dépendance à l’alcool ou aux drogues et pas de médicamentation quotidienne.

A. La perte de contraction après l’exposition aux sérums des patients

Les chercheur.es ont découvert que les tissus 3D exhibaient une faiblesse contractile après une exposition aux sérums des patients, même faible (48h).

Pour estimer cette dégradation, iels ont utilisés une stimulation progressive en fréquence pour induire une contraction musculaire puis une tétanie musculaire.

Après 48h d’exposition aux sérums, les tissus malades (i.e. ceux exposés aux sérums de patients atteints d’EM ou de CL) montraient une diminution significative de la force contractile maximale, légèrement pire pour l’EM que pour la CL. De la même manière, le temps-au-pic (trad. Time in peak) était significativement plus court dans les groupes malades. De plus, la puissance et la vitesse de contraction, facteurs de la capacité d’un muscle à effectuer un travail, étaient significativement diminuées. Les muscles exposés au sérum de patients ayant une CL montrait une moins bonne performance au pic à 25 Hz que l’EM. De même, la performance au pic après un premier effort était altéré d’autant plus pour la CL, ce qui montre une difficulté, pour ces muscles, à réatteindre leur capacité maximale après un premier effort.

B. Analyse transcriptomique basale

Les chercheur.es ont ensuite analysé les gènes exprimés par les cellules exposés aux sérums avant et après un effort physique (i.e. la stimulation incrémentale). Pour ce faire, iels ont fait un séquençage total de l’ARN pour extraire les gènes avec le fold change maximal. Ces derniers ont ensuite été validés par RT-PCR.

On voit alors une stimulation des processus de translation, de contraction et développement ainsi qu’une stimulation des structures ribosomales, des sarcomères, des myofibrilles, de la bande I et les fibres de muscle contractile.

Spécifiquement dans l’EM, on voit une stimulation de la transcription des éléments de la matrice extracellulaire, une inhibition du métabolisme basal, de la transcription et de la fonction des organites. Ce qui montre un stress chronique et une activité métabolique altérée. On voit également une inhibition des voies de production mitochondriale d’énergie (cycle de Krebs, chaîne respiratoire mitochondriale, synthèse de l’ATP)

Dans la CL, on voit une orientation du métabolisme vers le métabolisme des acides gras, une stimulation de la chaîne de transport des électrons et  de la synthèse protéique.

Dans les deux cas, on voit une réponse compensatrice des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale (un peu plus pour la CL), une forte diminution de la fission mitochondriale et une stimulation de la transcription de mitofusine 2, en faveur de la fusion mitochondriale et du réseau mitochondrial. Dans tous les cas, on voit une stimulation des gènes de la glycolyse, une augmentation de l’apoptose intrinsèque via AIFM1 et une dérégulation de l’homéostasie du calcium par stimulation d’ATP2A1 et inhibition d’ATP2B4 (entraînant une séquestration du calcium en intramitochondrial). Ce défaut de régulation de l’homéostasie du calcium est un inducteur de fatigue et un producteur de radicaux libres de l’oxygène.

De plus, la stimulation du gène FHL1 est responsable d’une hypertrophie des myotubes, intervenant dans la voie de la glycolyse. De même, le gène de la PDK4 est stimulé, ce qui oriente le métabolisme vers celui des acides gras.

Le diamètre des microtubules est également augmenté dans les groupes malades, ce qui est une réponse compensatoire contre le stress. En effet, la réponse contre le stress est augmentée, comme le montre l’hyperfusion du réseau mitochondrial.

C. Analyse transcriptomique après effort

A 48h, les tissus malades montrent une réponse compensatoire augmentée face aux facteurs de stress systémique. En effet, si la survie des tissus diminue fortement avec le temps pour les tissus contrôle et malades, la survie de ceux malades est 2 fois plus diminuée.

On observe également une atrophie des myotubes au cours du temps et une diminution de la fusion mitochondriale, ce qui indique une fragmentation mitochondriale à 144h. Ceci est corroboré par l’augmentation du taux de consommation d’oxygène et le taux d’acidification extracellulaire, qui était significativement plus élevé chez les patients ayant une EM que pour les deux autres. Cela montre que la respiration cellulaire basale post-effort était plus élevée chez les patients ayant une EM que pour les deux autres groupes.

Les principales limites de cette étude sont le faible nombre de participants, qui peuvent fausser les statistiques de l’étude et l’analyse in vitro. En effet, il s’agit d’un modèle organoïde et les réponses physiologiques chez un être humain pourraient être différentes.

Résumé rédigé par Marion Cahen. Mise en ligne le 20-01-2026.

Source :

Sheeza Mughal et al 2025 Biofabrication 17 045006 DOI 10.1088/1758-5090/adf66c