Les prédispositions génétiques au cancer du sein et de l'ovaire

1. De quoi parle-t-on ?

Certaines formes de cancers du sein et de l’ovaire surviennent dans un contexte de prédisposition génétique héréditaire.

Il s’agit de variations génétiques transmissibles au sein d’une famille, qui augmentent le risque de développer un cancer au cours de la vie, sans pour autant le rendre systématique.

Ces formes héréditaires représentent environ :

5 à 10 % des cancers du sein
15 à 20 % des cancers de l’ovaire de haut grade

2. Quels gènes sont impliqués ?

A. Les gènes BRCA1 et BRCA2

Les gènes BRCA1 et BRCA2 jouent un rôle central dans la réparation des cassures de l’ADN.

Lorsqu’ils sont altérés, l’accumulation d’anomalies génétiques favorise le développement de cancers.

Les risques estimés au cours de la vie sont :

Cancer du sein : 45 à 65 %
Cancer de l’ovaire : 20 à 65 %
Cancer du pancréas : 2 à 7 %
Cancer de la prostate : 9 à 15 %.

E. Les gènes du système MMR (syndrome de Lynch)

Les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 interviennent dans le système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR).

Leur altération entraîne une instabilité des microsatellites (MSI) et définit le Syndrome de Lynch.

Les risques associés sont :

Cancer colorectal : 30 à 70 %
Cancer de l’endomètre : 30 à 60 %
Cancer de l’ovaire : 5 à 20 %

Le niveau de risque varie selon le gène :

MLH1 et MSH2 : risques les plus élevés
MSH6 : survenue plus tardive
PMS2 : risque plus faible et plus tardif

F. Le gène EPCAM

Le gène EPCAM est impliqué dans l’adhésion cellulaire et situé à proximité de MSH2.

Certaines altérations, notamment des délétions, peuvent entraîner une inactivation secondaire de MSH2, perturbant le système MMR. Cela peut conduire à un syndrome de Lynch.

Les données actuelles suggèrent :

Un risque de cancer colorectal comparable à celui observé pour MSH2 ;
Un risque de cancer de l’endomètre plus faible ;
Un risque de cancer de l’ovaire encore mal défini.

G. Le gène CDH1

Le gène CDH1 code une protéine impliquée dans l’adhésion cellulaire, essentielle au maintien de l’architecture des tissus.

Lorsqu’il est altéré, cela peut favoriser la dissémination des cellules et le développement de cancers. Il est associé au syndrome de prédisposition au cancer gastrique diffus héréditaire (HDGC).

Les risques estimés au cours de la vie sont :

Cancer gastrique diffus : élevé (jusqu’à 70 % selon les études) ;
Cancer du sein lobulaire : environ 30 à 50 %

H. Le gène PTEN

Le gène PTEN intervient dans la régulation de la croissance cellulaire et la signalisation intracellulaire. Il joue un rôle de gène suppresseur de tumeur, en freinant la prolifération cellulaire.

Son altération est responsable du syndrome de Cowden (ou syndrome des hamartomes liés à PTEN).

Les risques de cancer au cours de la vie sont estimés à :

Cancer du sein : 25 à 50 %
Cancer de la thyroïde (principalement papillaire ou folliculaire) : 10 à 35 %
Cancer de l’endomètre : 10 à 30 %

D’autres manifestations peuvent être observées, notamment :

des lésions bénignes (hamartomes) ;
une macrocéphalie (périmètre crânien augmenté) ;
des troubles du neurodéveloppement ;
un risque accru d’autres tumeurs plus rares.

3. Quand suspecter une prédisposition génétique au cancer ?

Une prédisposition génétique peut être évoquée dans certaines situations cliniques ou familiales, comme :

Cancer du sein survenant avant 40 ans
Cancer de l’ovaire, quel que soit l’âge
Antécédents familiaux multiples de cancers du sein et/ou de l’ovaire, en particulier :
- ≥ 3 cas chez des apparentés du premier ou du deuxième degré, quel que soit l’âge
- ≥ 2 cas chez des apparentés du premier ou du deuxième degré, si l’une des personnes atteintes est un homme ou si un cancer est survenu avant 40-50 ans
Cancer du sein chez l’homme
Cancers multiples chez une même personne

D’autres éléments peuvent également orienter, notamment :

Certaines caractéristiques tumorales (ex. cancer du sein triple négatif avant 60 ans)
L'existence d’antécédents personnels ou familiaux évocateurs d’un syndrome spécifique (ex. Lynch, Li-Fraumeni, Cowden)

4. Comment sont diagnostiquées les prédispositions génétiques au cancer ?

Le diagnostic repose sur une démarche spécialisée en oncogénétique, en plusieurs étapes.

Lorsque cela est possible, elle débute par une consultation spécialisée en oncogénétique. Elle permet d’évaluer :

Les antécédents personnels et familiaux ;
Le niveau de risque ;
L’indication d’un test génétique.

Ensuite, lorsqu’il est indiqué, un test génétique est réalisé à partir d’un prélèvement sanguin (ou salivaire). Il permet de rechercher des variations génétiques dans un ou plusieurs gènes impliqués dans les prédispositions au cancer.

Dans certaines situations, afin de faciliter le parcours de soins et de réduire les délais d’accès aux tests, le test génétique peut être prescrit directement par un oncologue. Une consultation d’oncogénétique est alors proposée dans un second temps, en cas de résultat positif ou nécessitant une interprétation spécialisée.

5. Quels impacts sur la prise en charge ?

L’identification d’une prédisposition génétique a des conséquences importantes, à la fois pour la personne concernée et pour sa famille.

A. Implication individuel

Un suivi renforcé et personnalisé peut être mis en place, en fonction du gène identifié et du niveau de risque.

Il peut inclure :

Une surveillance plus précoce ;
Des examens spécifiques (ex. IRM mammaire, mammographie, échographie) ;
Un rythme de suivi plus rapproché.

Dans certaines situations, des stratégies de réduction du risque peuvent également être proposées. Par exemple, des chirurgies prophylactiques (ex. mastectomie, annexectomie).

Enfin, en cas de cancer, la présence d’une anomalie génétique peut orienter la prise en charge thérapeutique. Elle peut notamment permettre l’utilisation de thérapies ciblées (ex. inhibiteurs de PARP pour les mutations BRCA).

B. Implication familial

Un test génétique ciblé peut être proposé aux apparentés (en particulier au premier degré), afin de déterminer s’ils sont porteurs de la même anomalie.

Cela permet :

D'identifier les personnes à risque ;
De mettre en place un suivi adapté, parfois avant l’apparition de la maladie.

À l’inverse, en l’absence de mutation, cela permet de rassurer et d’éviter un suivi inutilement intensif.

Cette démarche s’accompagne d’une information et d’un accompagnement adaptés, afin de permettre une prise de décision éclairée.